“中紅外 QCL成像有助于光譜學家分析組織切片和進行藥物分析，它還能進行呼氣分析實現(xiàn)早期疾病診斷，并支持實時無創(chuàng)血糖監(jiān)測。”
昕虹光電為山西大學研究組呼氣氨氣檢測項目，提供了來自瑞士Alpes Lasers的QCL光源以及配套的專用激光發(fā)射頭、溫控+電流驅(qū)動器。我們的應用科學家在QCL應用于醫(yī)療呼氣檢測方面，有豐富的學術研究經(jīng)驗。若您有相關需求，歡迎與我們聯(lián)系！
原文標題：Quantum Cascade Lasers Boost Life Science Research
作者：PANAGIOTIS GEORGIADIS, OLIVIER LANDRY, ALEX KENIC, and MILTIADIS VASILEIADIS (Alpes Lasers)
來源：Photonics.com
編譯：昕虹光電
1971 年 10 月，Rudolf F. Kazarinov和Robert A. Suris 提出了“在具有超晶格的半導體中放大電磁波的可能性”[1]?？茖W界花了20多年的時間來構建利用這一原理的器件。1994年，貝爾實驗室的Jér?me Faist及其同事發(fā)表了基于子帶間躍遷（量子阱之間導帶中的激發(fā)態(tài)）的激光源第一個工作原型和相關研究結果[2]。Faist后來與同事在瑞士共同創(chuàng)立了Alpes Lasers。
圖一 量子級聯(lián)激光器 (QCL) 的典型光束輪廓（來源：Alpes Lasers）
自第一個量子級聯(lián)激光（QCL）光源商業(yè)化以來，已經(jīng)過去了20 多年。使用熱電冷卻在室溫下運行的QCL現(xiàn)在已無處不在。這些激光器開創(chuàng)了中遠紅外光譜的新時代。近年來，QCL在穩(wěn)定性、功率、光譜范圍、可調(diào)性和整體性能方面取得了許多進步，其成本也逐漸被工業(yè)界所接受。此外，帶間級聯(lián)激光器（ICL）是另一種中紅外激光器，與QCL一樣，ICL中的每個注入載流子都會產(chǎn)生多個光子。ICL 的工作原理是基于II型異質(zhì)結和級聯(lián)帶間躍遷（電子帶之間的轉移），不同于QCL的子帶間躍遷。ICL在較短波長上是QCL的有效補充，通常在<3.5 μm波長范圍內(nèi)，ICL的性能優(yōu)于QCL。
中遠紅外光譜的發(fā)展為光譜學領域創(chuàng)造了各種各樣的應用場景，一些利用相干中紅外光源的新應用得以在醫(yī)學和工業(yè)中開展，并獲得許多革命性的研究成果。就像1970年代初期傅里葉變換紅外（FTIR）光譜設備取代色散光譜儀一樣，QCL可以預見地正在逐漸取代笨重的FTIR設備。
在QCL的相關研究中受益匪淺的幾個關鍵領域，包括生命科學中的生物學、病理學和毒理學，以及醫(yī)療保健和制藥行業(yè)。隨著其激光功率的增加（允許穿透更厚的樣品）、穩(wěn)定性和緊湊性（允許它們部署在臨床環(huán)境中），基于QCL的光譜分析，正迅速成為醫(yī)學研究的先進技術。
中遠紅外激光用于生命科學和醫(yī)學領域的幾個例子，像是薄組織切片的中紅外成像、基于激光光譜學的液體或氣體樣品分析、生物標志物監(jiān)測、病原體檢測、藥物開發(fā)分析等應用。QCL 使各種各樣的醫(yī)療應用得到了改進，從樣本的實驗室分析到改變游戲規(guī)則的常規(guī)醫(yī)療程序，例如無創(chuàng)血糖監(jiān)測。盡管取得了很大進展，目前生物醫(yī)學界尚未充分發(fā)揮QCL技術的潛力。
醫(yī)學影像
紅外成像已經(jīng)為醫(yī)學領域帶來重大進步。多光譜和高光譜成像技術已被證明對生物分子研究和組織病理學非常有效，并且在測試時間和準確性方面，使用成像來促進醫(yī)療干預變得越來越重要。
目前，我們已經(jīng)有了成熟的無創(chuàng)紅外成像技術，利用紅外光譜分析組織和細胞。這些技術當中的一部分使用背反射光（主動）構建圖像，其他的方法依賴檢測組織由于其溫度而發(fā)射的紅外輻射（被動），由紅外探測器感測熱發(fā)射并產(chǎn)生組織中發(fā)射分布的熱圖。此外，在紅外中使用標記成像（labeled imaging）[3]已經(jīng)被視為一種成熟的常規(guī)技術存在[4]。
電磁頻譜中紅外波段的使用在臨床診斷中的應用范圍廣泛，從高分辨率和深度分辨的組織可視化，到溫度變化（熱成像）評估。此外，中紅外光譜體外映射在組織和細胞分類的應用取得了顯著進展——例如，用于識別癌細胞[5]。然而，在使用中紅外光子學進行此類分析，尤其是無標記細胞和組織分類方面，還存在巨大的潛力[6]。
大多數(shù)商用中紅外成像設備通常受限于有限的波長能力（使用單模激光源），或是低功率導致較低的信噪比（如FTIR顯微鏡）。每種設備通常都是為特定的醫(yī)學成像應用量身定制的，因此只針對某特定光譜范圍做開發(fā)。相較之下，來自維也納工業(yè)大學的Andreas Schwaighofer及團隊在2017的一篇論文《Quantum cascade lasers (QCLs) in biomedical spectroscopy》證明QCL具有明顯的優(yōu)勢：QCL可以針對特定目的進行定制，或者同時滿足多種需求。
最近的研究計劃旨在通過進一步擴展QCL的能力，以開發(fā)功能更全面的中紅外成像設備。研發(fā)人員希望同時達到FTIR設備的光譜可調(diào)性和基于多激光器外腔（External-Cavity）配置的更強信號激光源，在外腔配置中,組合使用了多達六個寬增益激光器。這些器件在可調(diào)諧性、精度和功率方面為中紅外激光源提供了前所未有的能力。
呼氣分析
分析呼出空氣的科學，也稱為呼吸組學（breathomics）或呼氣組學（exhalomics），正在迅速成為醫(yī)生和研究人員的主流應用。中紅外激光特別適合這一新興領域，因為人呼吸中存在的大多數(shù)揮發(fā)性有機分子在中紅外光譜中具有明顯的吸收指紋。
針對呼氣中的揮發(fā)性有機化合物（VOCs）以及特定氣體（例如甲烷、丙酮、CO2 和其他受關注的化合物），可以使用激光光譜分析技術對其進行濃度檢測。這些物質(zhì)是生物標志物，可以向醫(yī)生傳達有關個人健康的大量信息。例如：VOC成分可以揭示炎癥，丙酮水平可以提供關于一個人的代謝活動的信息（常用于肥胖研究和監(jiān)測代謝紊亂），高水平的一氧化氮可能表明哮喘，而一氧化碳水平可以作為一種氧化應激或呼吸系統(tǒng)疾病的生物標志物。
在過去的10年中，幾個研究小組一直在探索呼吸組學，某些醫(yī)療初創(chuàng)公司正在利用QCL和 ICL分布式反饋（DFB）激光源，對人或動物呼吸進行氣體傳感。新的激光源例如QCL陣列和光束合并的DFB QCL等技術，將使多組分的呼吸分析成為可能，為醫(yī)生提供更強大的診療工具。
液體生物標志物分析
盡管QCL光譜通常與氣體傳感有關，但QCL也是分析液體的重要工具。由于擁有更高的激光功率，QCL允許分析更厚的樣品和更復雜的基質(zhì)，使其適用于生命科學中的許多應用。
此類應用之一是基于激光的血液分析，它最近受到了很多媒體的關注，特別是在實時無創(chuàng)監(jiān)測血糖水平方面。這種開創(chuàng)性的方法使用中紅外激光源，可以實時經(jīng)過皮膚透過光譜來監(jiān)測葡萄糖。這種方法可以減輕糖尿病患者因使用針頭定期檢查血糖水平而帶來的壓力。此外，中紅外集成光子學進一步改進了現(xiàn)有的小型化、可穿戴設備，能夠執(zhí)行連續(xù)測量，為醫(yī)生提供可用于個性化治療的數(shù)據(jù)。
中紅外激光在血液分析中的一項新用途是檢測神經(jīng)退行性疾病，例如阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥。通過專注于可在中紅外光譜中檢測到的一些特定生物標志物[8]，醫(yī)生可以使用 QCL光譜分析技術，遠在可識別的癥狀出現(xiàn)之前，提前8年預測疾病的未來發(fā)作。起始于疾病早期的藥物治療會更有效，因此這些信息很有價值，甚至可能促進疾病的預防。
尿液是另一種可以分析生物標志物的液體生物樣本（圖二）。因為樣本易于獲取且相關檢測的實驗室技術豐富，尿液分析被廣泛使用，最重要的是，尿液中存在的細胞成分、蛋白質(zhì)和各種分泌物反映了一個人的代謝和病理生理狀態(tài)（圖三）。醫(yī)生要求進行尿液分析的原因有很多，包括進行常規(guī)醫(yī)學評估、評估特定癥狀、診斷醫(yī)療狀況（例如尿路感染和未控制的糖尿?。┮约氨O(jiān)測疾病進展和對治療的反應（例如腎臟疾病和糖尿?。?/span>
圖二 QuantaRed Technologies基于QCL的尿液分析儀，具有兩個由Alpes Lasers開發(fā)的組合DFB QCL。該分析儀是在NUTRISHIELD項目中開發(fā)的，獲得了歐盟地平線2020研究和創(chuàng)新計劃的資助（來源：QuantaRed Technologies GmbH）
圖三 Alpes Lasers開發(fā)的DFB QCL合路器。該組件已成功集成到尿液分析儀和基于光子學的檢測模塊中，用于分析水質(zhì)，特別是用于檢測細菌。該模塊是在WaterSpy項目中開發(fā)，獲得了歐盟地平線2020研究和創(chuàng)新計劃的資助（來源：Alpes Lasers）
使用QCL的分析設備能夠根據(jù)中紅外光譜分析結果直接量化尿液中的主要成分，如尿素和肌酐。QCL技術還可以檢測酮類、葡萄糖和蛋白質(zhì)。這些生物標志物的濃度升高可以作為各種疾病和病癥的早期指標（圖四）。
圖四 多激光系統(tǒng)中光束組合器的各種元件，包括高熱負荷外殼中的 QCL(L和R)、反射鏡 (M)、窗口 (W)、二向色分束器 (P) 和調(diào)節(jié)螺釘(x) 和 (y)（來源：Alpes Lasers）
結語
隨著QCL領域的高速發(fā)展，包括多激光器外腔、超寬譜可調(diào)設備，或者在不久的將來，新開發(fā)的QCL頻率梳的應用，可以期待的是，QCL將為生命科學領域帶來更大規(guī)模的進展。
參考文獻
1. R.F. Kazarinov and R.A. Suris (1971). Possible amplification of electromagnetic waves in a semiconductor with a superlattice. Sov Phys — Semicond, Vol. 5. pp. 707-709.
2. J. Faist et al. (1994). Quantum cascade laser. Science, Vol. 264, Issue 5158, pp. 553-556.
3. D.M. Gilmore et al. (2013). Effective low-dose escalation of indocyanine green for near-infrared fluorescent sentinel lymph node mapping in melanoma. Ann Surg Oncol, Vol. 20, Issue 7, pp. 2357-2363.
4. Quest Medical Imaging (2021). Applications of the Quest Spectrum fluorescence imaging system, www.quest-mi.com/promising-applications.
5. S. Pahlow et al. (2020). Application of vibrational spectroscopy and imaging to point-of-care medicine: a review. Appl Spectrosc, Vol. 72, pp. 52-84.
6. S. Mittal and R. Bhargava (2019). A comparison of mid-infrared spectral regions on accuracy of tissue classification. Analyst, Vol. 144, Issue 8, pp. 2635-2642, www.doi.org/10.1039/c8an01782d.
7. A. Schwaighofer et al. (2017). Quantum cascade lasers (QCLs) in biomedical spectroscopy. Chem Soc Rev, Vol. 46, Issue 7, pp. 5903-5924.
8. A. Nabers et al. (2018). Amyloid blood biomarker detects Alzheimer’s disease. EMBO Mol Med, Vol. 10, Issue 5, p. e8763, www.doi.org/10.15252/emmm.201708763.
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